Kimihiro Watanuki, lycéen, a depuis toujours la capacité de voir les esprits. Constamment piétiné ou bousculé par des ectoplasmes qu'il semble attirer, il souhaite se débarrasser de ce don gênant.
Un jour qu’il se trouve pourchassé par l’un d’eux, Kimihiro entre par mégarde dans une étrange maison, coincée entre deux immeubles. C'est dans cette demeure singulière qu’il rencontre Yūko Ichihara, sorcière qui se révèle être en mesure de lui retirer ce don qu’il déteste tant. Mais chez Yūko, tout a un prix : celle-ci n'exauce les voeux de ses clients que s'ils se trouvent capables de lui accorder un paiement de valeur équivalente. Kimihiro va devoir aider la mystérieuse voyante dans son « commerce de vœux », jusqu’à ce que la somme de son travail atteigne une valeur équivalente à son souhait. À travers ce petit boulot, censé à l'origine ne consister qu'en une aide ménagère, il rencontrera nombre de personnes et d’esprits, qu’il verra évoluer selon la politique de vente un peu particulière de Yūko.
L'intrigue s'organise selon différentes "affaires" de type surnaturel (le plus souvent reliées aux clients de Yūko et à leurs souhaits) présentées dans l'ordre chronologique. Chacun de ces évènements est l'occasion pour les personnages de tirer différentes leçons, souvent difficiles à accepter, sur l'existence, et d'évoluer.
A mesure que se poursuit l'histoire, les croisements avec l'intrigue de Tsubasa se font de plus en plus nombreux, au point qu'il est souvent utile de lire certains épisodes d'un des deux mangas pour comprendre pleinement certains points scénaristiques de l'autre. Il semble raisonnable de penser que les deux oeuvres ont en fait bien été élaborées comme les deux facettes inséparables d'un même récit ; cette impression est particulièrement renforcée par les récents chapitres de Tsubasa.
xxxHOLiC se distingue par une ambiance à la fois humoristique et sombre. En effet, si certains personnages sont amusants (Yūko, Mokona, la relation entre Dômeki et Watanuki), l’histoire peut par moment emprunter un ton bien plus grave. Les phénomènes surnaturels sont souvent l'occasion d'introduire des situations lugubres, et toutes les affaires dans lesquelles interviennent les protagonistes ne trouvent pas forcément de résolution heureuse.